我国对GLP机构认证的管理依据主要是《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》。根据该办法，申请单位按照要求提供相应完整的申报资料，经现场检查后，对符合要求的发给GLP认证批件，并要接受定期检查。🔗我国目前有73家机构通过GLP认证。
除了认证检查与定期复核检查，日常监督检查、对注册品种的研制现场检查也是对GLP机构的主要监管方式。其中，国家药品监督管理局组织GLP认证及定期检查，根据需要进行药物非临床安全性评价研究机构的监督检查；省级药品监督管理部门负责GLP机构的日常监督检查（《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》）。
《中国医药工业杂志》2021年第5期发表上海药品审评核查中心陈一飞等文章，针对上述检查类型，对依据文件、相关要求进行梳理，结合作者的实践经验对检查中易出现的缺陷进行讨论，以期为GLP机构质量管理及日常监管人员提供参考。01
GLP认证检查
GLP认证分为申请与受理、资料审查与现场检查以及审核与公告三大环节，其中现场检查是对机构研究能力是否符合GLP要求的直接考查与评判。GLP认证检查分为新申请机构（或已通过认证机构又申请新增试验项目）的认证检查和已通过认证机构的定期复核检查。
法规依据
我国执行GLP之路始于1993年国家科学技术委员会颁布的《药品非临床研究质量管理规定（试行）》（1994年起实施），和1996年发布的《实施指南（试行）》《执行情况验收检查指南（试行）》（国科发社字[1996]342号）。原国家药品监督管理局于1999年发布《药品非临床研究质量管理规范（试行）》（局令第14号），2003年原国家食品药品监督管理局颁布《药物非临床研究质量管理规范》（2003年9月1日起施行），并公布自2003年10月1日起依据《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》对药物非临床安全性评价研究机构实施GLP检查。原国家食品药品监督管理局对中国药品生物制品检定所等4家研究机构实施GLP的情况进行了试点检查，并在“国食药监安[2003]67号”文中公布试点检查结果，认定上述4家机构的检查试验项目基本符合GLP的要求。
2007年，原国家食品药品监督管理局对《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》进行修订，并更名为《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，该文件也是目前对药物非临床安全性评价研究机构实施GLP认证检查的依据文件，其中包括了“GLP认证标准”等附件，详细列出了检查的内容及判定标准。2017年，原国家食品药品监督管理总局适时修正和完善了监管重点和措施，公布修订后的GLP，新规更适应GLP行业发展和国际间的协调要求，是认证检查的重要依据，因为其修订时间晚于2007年的“GLP认证标准”，所以一些新要求虽未包括在“GLP认证标准”中，也是需要满足的。
认证现场检查的常见问题
组织机构和人员方面
合理的组织架构与能力匹配、各司其职、配合密切的人才团队是GLP研究正常开展的基本前提，也是数据可靠性的基本保障，其中机构负责人（facility manager，FM）与项目负责人（study director，SD）分别是机构管理层面、项目执行层面的两个核心角色。根据新修订GLP，FM是全面负责机构组织和运行管理的人员，应对机构合规运行及工作保障负责，承担确保机构根据需要参加必要的检测实验室能力验证和比对活动等职责。同时较上一版GLP更加强调了SD对于项目研究的全面职责：FM通过任命，向SD进行项目开展的全权委任；SD全面负责组织实施某项试验，包括承担对试验方案和总结报告的批准责任。
在组织机构和人员方面，重要岗位人员任职资格或能力不满足要求、不合理兼职，对外聘人员培训不足是较多发生的缺陷项。
在现场检查中发现，对试验人员的培训中容易被忽视的是项目研究过程中新增人员的方案培训，例如“某一试验项目SD离岗后授权给另一位SD，但无对新授权SD的方案培训记录”。该问题反映的是对新任SD的方案培训缺失，实际上，项目开展中新增技术人员的情况更常见，也应该进行方案培训并记录。
未及时记录和报告偏离也是较易发生的缺陷，例如实验人员在研究结束后才将研究中发生的偏离报告给SD；不及时的报告也容易与偏离记录不完整、不及时同时发生。
设施和仪器设备方面
研究机构应建立相应设施，并保证环境条件满足所开展研究项目的需要，其中主要包括动物设施、受试物和对照品相关设施、档案保管设施和废弃物管理设施，涉及到动物房、功能实验室、档案室等。大部分GLP机构的动物设施在建造之初即是参考GLP的要求进行设计，合规性较好。但是随着实验设施自动化程度的提高、信息化平台的建立、数据整合平台的使用，对计算机系统，特别是数据采集系统的验证与管理提出了更高的要求。目前动物室及其配套设施普遍采用自动化的温湿度监控系统，但存在仅安装使用，未对系统本身的可靠性进行验证确认或者验证不完整的情况。在现场检查中，较常发现的问题有数据采集系统验证不完整、温湿度监控系统未定期维护（如测试报警短信是否能正常发送、监控探头的定期校验）等。
仪器设备管理，包括放置地点合理、定期维护、计算机化系统权限管理与验证等。在分析人员较少的机构，较容易忽视对色谱仪等分析仪器的权限管理问题。例如“仪器工作站的计算机化系统中系统管理员同时担任分析员”“未向QA分配帐户”等常见问题。
此外，帐号不受控（如多人共用帐号、密码）、计算机系统时间可以改动等问题也是目前GLP检查中需要重点关注的问题之一。
仪器设备管理还应具备有可操作性的标准操作规范（standard operation procedures，SOP）。目前检查中，计算机权限管理等SOP缺失是较常见问题；大多数机构能够对仪器设备进行分类管理，并在SOP中对相应的检定或校准、验证、维护工作进行规定，但在执行中会存在与SOP规定不一致的现象。
在档案管理中，GLP机构普遍具有良好的管理基础，然而随着电子记录载体的普遍使用，数字档案的管理是较容易忽视的部分，例如使用保险柜保存存储介质时，未设置消磁等保存条件；数据备份或归档时间与SOP的相符性、对备份数据的可恢复性进行验证也是需要关注的问题。
试验材料方面
较上一版GLP，2017年新修订的GLP中对受试物和对照品的留样进行了规定：试验持续时间超过4周的研究，所使用的每一个批号的受试物和对照品均应当留取足够的样本，以备重新分析的需要，并在研究完成后作为档案予以归档保存。在现场检查中发现，对于留样的管理是个新的挑战，包括留样样品的保存、销毁、过期后留样样品的处置等。
2014年发布的《药物非临床安全性评价供试品检测要求的Q&A》中阐述了非临床安全性评价受试物（供试品）检测的重要意义，其中包括“配制后的供试品浓度分析方法的方法学验证资料，应由完成配制后的供试品浓度分析检测的GLP实验室提供”的要求。在新修订的GLP中也要求对与溶媒混合后受试物/对照品进行稳定性、浓度或者均一性的检测。现场检查中，发现受试物稳定性数据多来自于委托方；GLP机构应该关注配制后受试物浓度、均一性的检测，以及方法学验证的试验与报告情况。
此外，还需要注意的是，对于分装保存的受试物，最小包装外标签信息应满足可以识别配制后受试物名称、有效期、浓度等基本信息的要求。
试验系统和动物管理方面
试验动物作为药物安全性评价的载体，其生存状态和动物福利将直接影响试验结果，科学地饲养和管理试验动物是保证试验数据准确性的必要条件，应保证动物的健康与生存状况满足要求，有合适的个体标识以避免混淆。
在动物管理中，动物伦理委员会（Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC）的管理及人员培训问题是现场检查中较易发生缺陷的关注点；不同SOP之间规定不一致、工作及记录与SOP规定不相符也是会出现的问题。
GLP机构基本均具有对动物饲料和垫料进行质量控制的理念与相关规定，需要重点关注的是对开封饲料有效期的管理及标识问题，常见问题包括“饲料暂存标签未标明开封饲料的使用期限，SOP中未规定开封饲料的保存时限”等。
兽用药的管理有时未被重视。动物用药会直接影响其生理状况，对研究药物的体内代谢具有潜在影响，因此，在药物评价研究中应当及时、准确、完整地记录动物的治疗用药情况，以提供可供评价的完整信息；兽药的保管使用台账也应清晰记录；兽用麻醉药的管理应符合相关规定。
试验动物外试验系统的管理中，菌株、细胞株的管理需要予以关注，应建立包括来源、数量（体积）、质量属性、接收、使用、贮存等信息的记录台帐，并在合适的环境条件下保存和操作使用。
SOP与研究工作实施方面
SOP是实施GLP的重要保证，涉及到安全性评价的各个环节，也是现场检查中最易发生缺陷的部分，问题包括：SOP制定不全面、SOP规定无可操作性、不同SOP对同一工作的规定相互矛盾、实际执行与SOP规定不一致等。
研究工作实施涉及到试验名称或代号、方案、人员授权与培训、遵循方案与SOP实施研究并记录、病理同行评议、总结报告等方面。
试验记录不规范问题经常出现在：由于记录表格设计不合理导致手写改动表格内容，但修改未经相关人员的确认；专题名称或代码不一致；电子数据生成与修改不受控等。试验执行过程与方案不一致、偏离SOP和方案的操作及原因记录不完整、方案偏离处理与SOP规定不符、研究人员未及时记录和报告偏离、对质量保证部门（quality assurance unit，QAU）查出问题的回应不完整，也都是较常发生的问题。
质量保证方面
QAU指研究机构内履行有关非临床安全性评价研究工作质量保证职能的部门，负责对每项研究及相关的设施、设备、人员、方法、操作和记录等进行检查，以保证研究工作符合GLP的要求。质量保证在GLP中作为单独的一章予以阐述，被认为是贯彻执行GLP精神、确保研究质量的关键环节。QAU对于机构GLP遵从性水平及持续性发展具有重要的意义：在GLP机构新建立之初，QAU会参与完整、可行的质量体系的建设，包括制定因地制宜、具有可操作性的SOP；QAU在研究前开展的方案审查，有助于完善记录模板、降低偏差；在项目研究过程中，问题的及时发现、及时解决对于提高GLP遵从性、保障整个质量体系的良性循环均具有关键的质量保障作用。因此，在认证检查中，QAU也是检查的重点内容之一。
应当特别指出的是，QAU是质量保证体系的关键部门，但质量保证不仅是QAU，也是整个机构各个部门、所有参与人员的共同责任，相关人员对于QAU提出问题的回应不及时、记录不完整、整改不到位都会影响整个质量管理体系的运行与持续提升。
在当前的现场检查中，QAU未及时发现问题、发现问题未得到及时整改或记录不完整，未形成完整的问题管理闭环，是比较容易发生的缺陷。02
注册现场检查
除了对机构的认证检查，GLP机构还可能会接受对注册申请产品研究工作的药品注册研制现场核查、对机构的日常监督检查，以及某些条件下的有因检查。
根据新修订的《药品注册管理办法》，药品注册核查是指“为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动”，药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查，药品核查中心在审评期间组织实施核查。《药品注册现场核查管理规定》（2008年颁布）附件“药品注册现场核查要点及判定原则”中，包括了对药理毒理方面的相关要求。0
日常监督检查
在新修订的《药品管理法》中与GLP机构监督管理相关的规定包括第103条、第105条。《药品注册管理办法》中规定省级药品监管部门应组织对辖区内非临床安全性评价研究机构遵守GLP等情况进行日常监督检查，监督其持续符合法定要求。国家药品监督管理局根据需要进行药物非临床安全性评价研究机构的监督检查。
从上述法规来看，日常监督检查关注的是GLP机构的持续GLP符合性。由于GLP机构的设施、设备、SOP等质量管理体系在认证检查中已经进行了确认，因此，日常监督检查大多通过抽查项目对非临床安全性评价工作的GLP符合性进行评价。04
有因检查
《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》中规定对已通过GLP认证的机构实行定期检查、随机检查和有因检查。在《药品注册管理办法》中也包括了对有因检查的相关规定：药品审评中心在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场检查核实的，应当启动有因检查，必要时进行抽样检验。
药物非临床安全性评价研究结果会直接用于评价受试物对人类的潜在严重不良反应，所以数据可靠性对于人体用药安全具有重要的意义；我国目前虽然尚未对安全性评价以外的非临床研究进行强制GLP要求，但在实际研究中大多数GLP机构也会采用相同的质量体系对安全性评价以外的非临床研究进行管理，因此GLP机构的质量管理对于整个非临床研究的研究质量提升具有重要的意义。
我国对GLP机构实行认证管理，GLP机构涉及到的监督检查主要包括认证检查、注册核查、日常监督检查等类型。通过近20年的实践，我国GLP机构的发展已取得了巨大的进步。相较于硬件设施（如动物饲养、实验设施、保管设施、环境管理、仪器设备等）的合规性，软件方面（组织人员、机构、SOP、质量保证等）的建设更有挑战性。检查中发现的大多数问题，整改后基本不会再次发生，但是对于项目研究过程中的缺陷项，GLP机构需要持续关注，并且要根据开展项目的差异对方案、记录、表格等设计进行相应修订，并组织开展相关人员的培训。
随着我国药品审评审批制度改革的深入，新版《药品管理法》实施后，系列配套文件随之颁布出台。GLP机构检查相关的文件有：2018年国家药品监督管理局组织修订了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（征求意见稿）》，并向社会公开征求意见；2020年5月的《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》也开展了公开征求意见，其附件中包括了《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）》。行业相关人员应及时关注法规动向，保障机构管理与项目开展的持续合规。
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