GLP作为一种质量管理体系，其持续的质量改进已成为永恒的目标。因此，应确保将GLP实际运行过程中发生的问题更好地改正，降低问题发生率和/或减低其发生后的危害程度，甚至于预判可能出现的问题并提前规划，从而尽可能避免其发生。
《中国药事》2015年第6期发表国家上海新药安全评价研究中心的文章，介绍了纠正和预防措施方法，简要描述通过七大步骤完成上述目标，使其成为不断改进GLP质量管理体系的有效工具。
1.0 简介
国家食品药品监督管理局于2003年正式颁布《药品非临床质量管理规范》（Good Laboratory Practices，GLP），随后在2008年国家认证认可监督管理委员会也颁布了GLP规范。我国颁布的GLP法规虽然在时间上远远晚于欧美等发达国家，但是在颁布后的短短十几年间，依靠国内同仁的努力和国外专家的热心帮助，我国已从初始的懵懂无知到现在与国外先进水平相比肩，且大有后来居上之势。
在我国GLP实验室软硬件条件已经达到一定水平的情况下，如何继续保持GLP试验质量的稳定发展态势和持续的改进，则毫无疑问地成为大家关注的“头条新闻”。本文概述一种方法——纠正和预防措施（Corrective and Preventive Action，CAPA），此方法已在多种质量体系中得以运用，如中国及美国GMP法规体系、ISO9001和国家标准、ICH体系等，更有供许多国际知名公司使用的商品化CAPA软件，如Teamcenter®、TrackWise、SAP等。实践证明，该方法是改进质
量体系非常有效的手段，也是保证产品质量持续改进的内在动力。国外GLP实验室早已应用CAPA，国内多家GLP实验室也开始着手这方面的建设。
2.0 定义和职责
2.1 定义
纠正措施（corrective action）
为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施，纠正措施是针对问题的根本原因，减少或消除问题再发生的措施。
预防措施（preventive action）
为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施，采取预防措施是为了防止不合格或其他潜在不期望情况的发生。
风险分析（risk analysis）
对发生事件可能性和灾害严重性进行定量或定性评估的过程。
风险评估（risk evaluation）
对已经辨识和分析的风险与既定的风险标准进行比较。
根源性原因分析（root cause analysis）
一项结构化的问题处理法，用以逐步找出问题的根本原因并加以解决。
2.2 职责
CAPA发生部门
负责对CAPA发生的原因及时、准确地记录；起草CAPA实施计划，并按时完成批准后的实施计划；提供CAPA完成的证明性文件/资料，并负责CAPA文件的管理。
质量保证部
负责建立和维护CAPA，如对CAPA进行编号管理；确定CAPA涉及的相关部门；检查相关部门实施CAPA的证明性文件/资料；跟踪CAPA，评价实施效果和/或进行趋势分析等；审批常规的CAPA实施计划和实施效果评价。
管理层
审批重大、复杂和风险较高的CAPA实施计划和实施效果评价。
3.0 目的和应用范围
目的是解决产品（在GLP环境中，产品即为试验报告）质量和法规符合性问题，降低产品缺陷率（如错误数据、错误的结果描述和错误的结论）和偏离的发生率（如试验方案偏离和标准操作规程偏离），实现质量体系的持续改进。试验报告的生命周期可分为四个阶段，包括试验前准备、试验方案制定、试验方案执行和试验报告完成。为确保试验报告质量，纠正和预防措施应贯穿于整个生命周期。
4.0 纠正和预防措施
4.1 识别
应清晰识别问题，并进行准确、完整的描述。描述应包括信息的来源（如员工发现、内外部投诉、日常监控、质量管理回顾、内外部监查等）、问题的详细说明及有效的证据等（例如描述应该发生什么、实际发生了什么、在什么地方发生、什么时间发生的、什么时间发现的、谁发现的、怎样发现的）。此阶段为CAPA的源头，GLP体系中的每一位员工发现问题时，都应及时汇报主管或直接领导。
4.2 风险评价
风险评价包括风险分析和风险评估两部分。此阶段为后续投入的资源和采取措施的程度提供依据。例如对问题潜在危害进行评估，判断其严重性（着重从成本、安全、产品质量的可靠性和客户的满意度四个角度进行考虑），从而划分风险级别，不同的级别可以采用不同的策略处理。此阶段需要经验的积累和对风险分析方法的灵活应用。常见的方法有风险综合评价法、蒙特卡洛模拟、HAZOP风险分析方法等。推荐在GLP环境中使用风险综合评价法。
最常用、最简单的风险综合评价是综合相关学科专家和质量保证部门的意见，获得风险因素的权重和发生概率，进而获得问题的整体风险程度。其步骤主要包括：
- 建立风险调查表，完成对风险的识别；
- 判断风险影响，判断依据见表1；
- 判断每个风险发生概率，判断依据见表2；
- 计算每个风险因素的等级，得出问题的综合风险等级，计算方法见表3。
4.3 紧急措施
当GLP体系受到不良影响时，需采取紧急处理措施，以防止不良影响的扩大，这主要是纠正措施所包含的内容。同时在此阶段根据风险评价结果，如果风险小只需采取紧急处理措施，无需进一步的调查、分析及对类似事件的预防，则确认结果和评价效果并报相关领导批准后终结CAPA，反之则继续按如下流程进行。
4.4 根源性原因分析
应采用系统性的方法全面分析，以确保没有任何潜在的根源性原因遗漏。可紧密围绕7个关键点进行思考，分别为：为什么（why）、是什么（what）、在何处（where）、何时做（when）、谁来做（who）、如何做（how）和投入产出比（how much）。常见方法有因果图法、头脑风暴法、鱼骨图法、WHY-WHY图法、模拟问题分析等。推荐在GLP环境中使用鱼骨图法。
鱼骨图法特点是简捷实用，深入直观。常规步骤如下：
- 画出鱼头和主干骨，把要解决的问题写在鱼骨的头部；
- 召开会议，讨论问题，尽可能多找出原因，并把原因分门别类；
- 画出大骨，填入主要原因；
- 画出中骨和小骨，填入中/小原因；
- 用特殊符号标识最重要的原因；
- 明确根源性原因，讨论相应的解决方法。
4.5 制定CAPA计划
根据上述分析，相关部门负责人制定详细的纠正/预防措施计划，落实具体的执行责任人和实施时限，经质保负责人或管理层审批生效后执行。常规的计划框架包含以下内容：目的、人员职责、拟定日程、问题和根源性原因概述、具体措施（如变更控制、人员培训等）和验收标准、文档控制。
4.6 执行计划
执行责任人按计划组织人员执行，实施过程需详细记录，相关证据（包括照片、记录、文件或单据复印件或编号等）也应作为附件附于实施记录后。当发现计划需要变更时，应及时完成计划变更，并经质保负责人或管理层审批生效后执行。
4.7 实施效果影响性评价和报告
质保部门对计划实施情况汇总，评估实施活动的有效性，可从以下几方面进行评估：
- 适当的控制程序或监控均已建立；
- 所有需要变更的事项已完成变更；
- 充分的交流及培训已实施以确保相关人员熟知变更；
- CAPA中所有的目标是否都已达到。
随后书面报告措施完成情况和效果评价，递交质保负责人或管理层审批。最后相关部门完成相关文件的保存和归档。0
5.0 纠正和预防措施各阶段关键点
识别阶段
好的开始是成功的一半，一定要明确清晰的属主和责任（ownership and accountability）；
评估至分析阶段
信息一定要收集充分，避免原因分析模糊不清，同时注重效率避免拖沓，导致CAPA不了了之；
制定至执行阶段
制定的计划应以有限的资源着重解决根源性原因。同时为缩短CAPA的流转时间、提高效率，各环节执行人和质保部门应有效沟通；
评价和终止阶段
应充分地对执行效果进行评价，主要包括核对所有的目标是否全部达到，所有的变更是否完成并规范化，相关的人员培训是否充分以确保后期能正确操作。同时还应评估执行效果是否会引进新的质量风险或使原在可接受范围内的风险变为不可接受。最后应确保纠正和预防措施文件记录齐全，并妥善存档。06
6.0 结语
可以预期，随着中国GLP法规与国际先进水平接轨，跨国公司产品的大量涌入，会有越来越多的国际合作需求。势必国内GLP实验室将会面对越来越多不同的客户需求；同时，随着科技的进步，将会有大量新技术和新仪器被应用在GLP试验中，这些都会带来各种意想不到的问题。如何对外满足需求，对内排解问题，CAPA的灵活应用将会是一个非常有力的武器。
延伸阅读
