GLP (Good Laboratory Practice)也称为良好实验室规范,是药物研究开发过程中的一个质量管理体系(Quality Management System,QMS),目的是确保药物非临床安全评价试验数据的质量和完整性。自2007年中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)要求所有药物的GLP试验必须在其认证的GLP实验室进行,🔗至今国内已有73家实验室通过药物GLP认证,但其中有的GLP实验室可能因为设施技术或委托方要求等把毒代动力学分析、给药制剂分析等部分试验环节分包给另外的试验机构进行,出现一个GLP试验在多个实验场所进行,即为多场所试验。尽管多场所试验在不同的场所进行,但仍是一个试验,即由一个专题负责人、试验方案和试验报告组成。
《毒理学杂志》2013年第6期发表了国家上海药物安全评价研究中心张呈菊等的文章,阐述多场所试验中各级人员的职责和沟通、国内常见的多场所试验类型及应用。
目前国内多场所试验的类型大多为将某试验部分分包给其他GLP实验室、委托方、非GLP实验室进行等。在多个实验场所进行不同的试验环节预示试验的计划、组织和沟通比单场所试验复杂,与该试验有关的所有人员必须明确清楚各自的职责、相关知识和技能,确保所有试验环节必须遵从试验方案和GLP。在单场所试验中的机构负责人、专题负责人(Study Director,SD)和质量保证部门(Quality Assurance Unit, QAU)之间的沟通关系在多场所试验中延伸到主实验机构负责人、实验场所负责人、SD、主要研究者(Principal Investigator, PI)和QAU。可见,在多场所试验中人员的职责明确和良好的沟通是确保多场所试验高质量最重要的因素。01
多场所试验的建立和基本原则
当一个GLP试验为多场所试验时,SD不会亲自在所有实验场所,便产生了PI的概念,PI是代替SD负责被指定的试验部分。但多场所试验的建立执行仍是主实验机构负责人的职责,在试验前需与委托方协商选择实验场所。必要时,可以对实验场所进行检查以评价其实施试验的能力。
不论多场所试验在几个实验场所进行,必须遵从以下基本原则:
- 委托方、主实验机构负责人、实验场所负责人、SD、PI和QAU必须清楚各自的职责和沟通方法,在试验方案或合同中明确规定以上内容是确保多场所试验顺利开展的基础。
- 主实验机构负责人仍负有全部的责任,试验方案或合同中必须明确规定实验场所负责人只是对其场所进行的试验负责。
- SD仍是整个试验的惟一控制点,PI只负责其场所进行的部分。
- SD必须与PI保持良好沟通,或与无PI的实验场所的试验人员保持良好沟通。实验场所PI必须及时将试验进展告知SD,试验方案变更必须得到批准,试验过程中的偏离必须及时告知SD并得到认可。
- 必须确保QAU对整个试验的监控,由一个总QA负责整个试验的质量。
- 一个多场所试验由一个试验方案、SD和试验报告组成,PI的分报告只是试验报告的附件作为试验报告的组成部分。
多场所试验中人员的职责和沟通
当某机构为主实验机构时的职责与沟通
主实验机构负责人在多场所试验中的职责主要包括:一个GLP试验虽然在多个场所进行,但责任主体仍是主实验机构负责人,除了GLP中要求的一般职责外,在试验开始前主实验机构负责人需与委托方协商沟通选择实验场所,须确保与实验场所负责人之间建立合作关系如签订合同、保密协议等。
SD在多场所试验中的职责主要包括:在多场所试验开始前SD需要明确的信息,如实验场所和PI、主实验机构总质量保证(Quality Assurance,QA)和实验场所QA人员基本信息,PI负责的研究内容及该部分内容的GLP遵从性信息;实验方法材料、实验日程、数据统计处理提交及报告方式;样品和/或标本的运输、交接、保存、返还和处理方式等,如采集的生物分析标本的运输时间和方式、保存方法等,在实验场所产生的实验数据、报告及剩余的样品或标本的归档处理方法;沟通方式,该部分在多场所实验中尤其重要,最好在实验方案中明确主实验机构与实验场所的各级人员之间的沟通方法,尤其是对紧急突发事件的沟通处理方法,如给药制剂分析结果不在可接受范围时的沟通时间、方式或方法尤为重要,这关系到下一步是否再将该给药制剂用于实验及已经用于实验的怎么评价其对实验质量或完整性的影响等。实验方案签发后,SD须及时将签字的试验方案复印件提交给实验场所PI及场所QA,并得到PI的同意认可。在实验过程中SD与PI必须保持良好及时的沟通,SD必须随时了解实验的进度,如出现实验方案或SOP的偏离时,PI需协助SD进行该偏离对试验质量和完整性的评价。可见,在多场所试验中,在SD和PI之间保持一个全面地协调合作是多场所试验成功的因素之一。如果实验场所没有PI时,SD必须与场所的主要试验人员保持良好的沟通,这种情况只能发生在实验场所离主实验机构比较近而且SD必须比较熟悉场所的工作和程序。最后SD需与总QAU及场所QAU保持良好沟通,了解实验过程QAU的检查发现,及时回复QAU检查报告并制定有效的预防或纠正措施。
QAU在多场所试验中职责主要包括:一般情况下,主实验机构的QAU为多场所试验的总QA,负责试验的整体质量保证;检查报告汇报给主实验机构负责人、SD,需要时汇报给实验场所负责人、场所QA和PI。在实验进行过程中,总QAU需确保与实验场所的QAU保持良好的沟通,随时了解场所QAU的检查进度和发现。如果实验场所没有QAU时,主实验机构QAU必须根据本机构或场所SOP对实验场所进行检查。
当某机构为实验场所时的职责与沟通
实验场所负责人在多场所试验中的职责主要包括:在实验开始前任命PI,必要时更换PI;保证该场所具有确保负责的实验部分顺利进行所需条件如仪器设施、人员、档案管理等条件。
PI在多场所试验中的职责主要包括:PI最好参与试验方案起草阶段,PI在试验方案中签字或签署试验方案同意书描述PI对所指定的试验阶段必须遵从试验方案或GLP;确保负责部分的试验按照试验方案、实验场所SOP和GLP管理规范实施;及时记录并向SD报告试验方案和/或SOP偏离、各种意外情况,协助SD评估偏离对试验质量或完整性的影响,如给药过程中的动物出现异常征状的时间和发生数、动物死亡发生的时间及发生数、给药制剂浓度或均一性分析结果不在可接受标准内等;确保在试验实施过程中与SD、主QA及场所QA保持有效沟通;对QAU检查发现所采取的措施PI必须及时告知主实验机构负责人和SD;在需要进行试验方案变更时,PI必须及时提前通知SD,试验方案变更必须经批准后才能生效执行;负责按照试验方案要求进行数据或报告提交、相应标本和原始记录的保存和归档;在试验进行中如果没有SD书面允许PI不可以转移或损坏任何标本或资料。
QAU在多场所试验中的职责主要包括:实验场所的QAU负责其场所进行实验的检查,检查结果需报告给PI、实验场所负责人、SD、总QA和主实验机构负责人。为简化沟通关系,场所QA可以不直接汇报给主实验机构负责人和SD,而是通过总QA汇报给主实验机构负责人和SD。
国内常见多场所实验种类
我国药物GLP运行有十多年的历史,随着国内外制药企业以及国内GLP实验室的发展,国内多场所试验的情况也越来越多,目前国内多场所试验的种类主要有以下几种。
将一个多场所试验的某个部分分包给GLP实验场所
该种情况在国内是最常见,也是最容易执行及被药监机构接受的一种情况。如果一个GLP试验必须在多场所进行时,首先应该选择GLP实验场所。与委托方协商后,选择和批准实验场所仍是主实验机构负责人的职责。该种情况也是多场所试验类型中最好管理的一种,在试验方案或签约合同中明确主实验机构及实验场所的各级人员的职责、沟通方法等,是多场所试验顺利进行的关键基础。
将试验分包给非GLP实验场所
目前该种情况在国内还比较常见,但SD必须在GLP遵从性声明中明确描述哪些试验环节是在非GLP条件下进行的。而且,主实验机构负责人或SD必须明确告知委托方,药监机构可能会拒绝接受该种情况的试验资料。随着国内GLP实验室逐步发展和成熟,多场所为非GLP的情况也逐渐减少。
该种情况在国内也较常见,一般情况是由于国内GLP实验室试验技术或试验经费等原因,委托方要求某些试验环节转包给委托方自己承担。这种情况一般是主实验机构将血样样品、给药制剂分析等转包给委托方,但委托方必须清楚SD仍是整个实验的控制点。根据目前中国GLP运行情况,该情况分为两种即委托方是GLP实验室或非GLP实验室,但委托方是GLP实验室在国内还是比较少见。将实验转包给委托方时,药监机构在试验核查过程中有时会发现委托方可能没有把某些偏离及时汇报给SD或主实验机构负责(如试验方案偏离、QA检查发现等)。为减少该种情况发生,无论委托方是GLP实验室或非GLP实验室,最好在试验合同或试验方案中明确界定试验过程中委托方的职责。
多场所试验的特点及应用
目前国内药物GLP中虽然还没有引入多场所试验管理要求,但多场所试验仍是一个试验,该基本原则决定了多场所试验仍要遵从GLP原则。在多场所试验实际管理过程中可以参照OECD GLP或中国CNCA颁发的多场所试验管理规范。多场所试验与单场所试验相比,最突出的特点是参与试验的场所和人员比较多,但在试验过程中通过多方的及时沟通及试验前良好的计划等手段可以使多场所试验顺利成功进行。
GLP在药物开发过程中是一个非常重要的质量管理体系,可以大大减少试验系统误差、减少试验中的假阴性或假阳性结果的产生,从而保证药物非临床试验数据的质量和完整性,准确反映药物的毒性,加快了药物研发速度。自2003年至今,🔗国内药物GLP认证的GLP试验室有73家,但实验室的水平和技术范围还是参差不齐,有的实验室不能完成药物的整套非临床试验研究如可能因为设施或技术等原因不能进行毒代动力学研究、特殊的病理染色方法等,此时开展多场所试验就会弥补这些不足,充分发挥每个GLP实验室的优势和特点为药物的非临床试验研究服务,加快药物开发及我国GLP实验室管理水平,尽快缩小与国际GLP的差距,与国际GLP管理水平接轨。
结论
随着药物研发过程的飞速发展和需求,多场所试验在国内出现的几率会越来越多,不同的试验环节在多个实验场所进行意味着试验的计划、组织和沟通比单场所试验复杂;多场所试验开始前在试验合同或试验方案中明确界定相关人员的沟通方法和职责,多场所试验进行过程中实验场所内以及之间保持良好沟通是多场所试验成败关键。
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