美国FDA于2018年年初修改了其用于确定哪些国外或国内药品生产场地需要检查或需要其它类型的监督检查以及检查频率如何的方法。同时，FDA还引入了一个多年期资源规划过程，使其能够更好地利用资源、规划产品抽样和检查频率。
FDA药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）下属监督办公室（OS）高级顾问Beth Philpy于2018年三月份在一次会议上讨论了FDA近期的一些变化，这些变化背后的原因，以及对制药业的影响。英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）高级GMDP检查员Tracy Moore也在此次会议上讨论了MHRA用来确定检查场地的流程以及MHRA对于不合规发现的升级程序。
监督还是检查？
FDA监督办公室负责协调药品检查。Philpy表示，OS通过组合FDA不同部门的不同职能而形成，以便为监督检查提供“更全面的方法”。OS的关注重点是GMP与产品质量。OS负责对大约七千个人用药生产场地的监督，其中40%为美国境内场地，其余为国外场地，包括97000种成品制剂和4000种原料药（API）。
Philpy 表示，场地和产品的“质量状态”取决于对受监管场地和产品的内部和外部信息评估和趋势，这些信息来源包括：提交到FDA的材料、检查、现场警示报告（FAR）、生物制品偏差报告（BPDR）、MedWatch报告、意外事件、取样和检测数据、申请数据、年度报告、国际合作伙伴的报告——检查互认协议（MRA）、购买的专利数据（例如，邓白氏、汤森路透等）、公开信息（社交媒体、新闻报道等）。
Philpy解释指出，OS具有正式的和“不太正式的”流程来确定哪些公司以及哪些具体工厂或产品可能需要FDA加以关注。她表示，“就我们如何选择检查哪个场地而言，并不仅仅是检查谁的问题，一般说来是对谁施行监视的问题。现场检查并不是我们用于监控的唯一手段。”OS使用基于风险的流程统观其权限范围内的公司，并比较生产场地，寻找趋势和异常值。基于潜在风险来决定哪些场地可能需要检查，哪些场地可能只需要产品抽样。
Philpy表示，虽然某个特定的生产场地似乎看起来“没有问题”，但FDA可能会关注在该场地生产的某些产品或产品类型可能出现的问题，并决定如何与公司合作。Philpy解释指出，“也许没有不合规问题，但我们会审查我们所担心的一些内容。我们可以在检查过程中或检查后或甚至围绕最近批准的产品与公司接触，这样我们可以稍微不那么正式的参与，来查看可能发生的事情，包括可能发生的或计划的变更。”
在考虑长期监督方面，她指出，“目前我们的行动计划是基于年度的。但有时候有些信号可能会让我们想要在下一次检查中查看某些内容，或者可能会提高产品在下一财年中的抽样可能性。或者可能需要更直接的参与或潜在执法。这方面我们与合规办公室密切合作。”
不断优化的场地选择模型
过去FDA的目标是每两年检查一次生产场地。2012年签署的《FDA安全与创新法案》（FDASIA）废除了该要求。所有场地基于FDASIA所要求的考虑频率进行排名。
CDER-ORA场地选择模型（SSM）将FDASIA第705条的要求纳入在内。Philpy表示，“这是在2005年开发的工具，多年来已经发生变化并增加了新内容。这是我们在全球范围内使用的风险管理工具。我们在内部开发的算法中使用风险等级因子来按年度对场地进行优先排序。”FDA认为，应用此风险排序模型可以带来FDASIA 705中所要求的全球平等预期。
CDER-ORA场地选择模型在做出风险排序时会考虑：场地的合规历史；与场地相关的召回记录、历史和性质；场地所生产药品的内在风险；场地的检查频率和历史，包括场地是否在过去4年内被检查过；场地是否由外国政府或外国监管机构检查过；以及由卫生部长出于分配资源目的认为必要和适当的其它标准。Philpy表示FDA希望扩大纳入考虑的“其它标准”以获取更多信息。“现在的多条标准是出现问题时的更负面的信息类型。我们现在所做的工作除了使现有标准更加完善以外，还在考虑我们认为可以给出好的评分的积极因素，以降低现场检查和参与行动的风险。”
她表示，模型有三个主要次级分数：设施信息和历史，产品类型和历史以及距上次检查的时间。每个设施和产品都有许多其它次级分数。分数不是绝对的，而是相对的，并且作为优先级排序方案。关于风险排序，Philpy表示存在一种“常见的误解”，排名第一或第二的场地肯定会被判定为导致官方行动指示（OAI），即受到某种类型的正式执法行动。“事实并非如此。这是一个双管齐下的方法。一个是覆盖范围：我们确实希望在一段时间内覆盖整个场地清单。同时也是为了确定将如果出现问题就会产生最大影响的场地保持优先。并不意味着这些场地会出问题，但一旦出现问题，后果很严重，这是我们想要避免的。”
风险排序场地选择模型正不断发展，算法是动态的。最近的一次迭代包括来自监管事务办公室（ORA）的专家意见，ORA是所有FDA现场行动的牵头办公室。Philpy表示，“我们邀请新专家对所涉及的各种因素进行排序，并建立更加文档化和结构化的管理流程。”
模型中收录的新数据源是美国/欧盟互认协议（MRA），该协议允许FDA与欧洲卫生当局之间共享检查和其它信息。Philpy表示，“这对于FDA来说是新的。我们的欧洲伙伴之前就已经在做这件事了。他们多年来一直在彼此分享信息。因此，他们已经制定了应该如何运转的流程。我们的监管框架略有不同，例如，我们不颁发GMP证书。”为纳入新的MRA信息，FDA首先审查其年度监督行动计划，重点关注其打算检查的场地，并查看 EurdraGMDP 数据库了解欧盟的检查时间表和最近的检查结果，并将这些信息纳入其模型。Philpy表示，“再次重申，这是一个互认协议，我们并不完全依赖他们的信息。我们收到文件，并像FDA检查一样对文件进行审查。我们是一个基于证据的机构。如果存在任何负面信息需要我们采取执法行动，这些行动都是在证据基础上展开的。”
内部数据整合与使用
在努力扩展其设施和产品监督和检查模型的过程中，FDA正在研究其内部已有的数据，并扩大其数据和风险科学家骨干队伍规模，以评估数据的使用方式。Philpy解释指出，FDA有“许多我们没有放在一起或链接起来的数据。我们希望能够加快速度将这些数据放在一起，并使用更多可预测性分析来查看我们所拥有的信息。”
例如，一大份设施检查报告（EIR）“充斥着非结构化数据。因此，我们正在进行一些情景分析，并询问我们自己可以从EIR中提取哪些可能与某些召回数据或某些产品质量提交数据或类似的内容相一致的信息。”非结构化数据是既没有预先定义的数据模型也没有以预先定义的方式组织的信息。非结构化数据通常是文字繁缛的文档，但也可能包含日期、数字和事实等数据。“对我们而言，我们只能在某些点上获取数据 — 当数据被发送给我们时，当我们检查时，或者当数据公开可得时。我们正在逐步成长。我们希望能够通过招聘更多风险科学家和数据科学家来更快地实现目标。我们需要保持GMP的质量思维定势，并确保我们拥有正确的背景信息。”
MHRA检查选择模型
英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）高级GMDP检查员Tracy Moore讨论MHRA确定检查哪些生产和进口场地的流程，重点是不合规检查发现是如何在MHRA逐步升级的。
与FDA类似，MHRA关于确定检查对象的方法是基于风险的，并依赖于先前的检查发现，会据此分配临时评级。根据许多其它“有辨识力的因素”对评级进行修改。MHRA基于风险的检查计划见下表。
评级范围从0——意味着应尽快检查，到5——意味着检查可以等待30个月，下次检查的持续时间减少50%。在此模型下，应至少每30个月对所有生产商和进口商检查一次。
Moore还详细介绍了MHRA用于处理GMP检查中发现的可能需要进一步关注的问题的升级流程（escalation process）。这一由MHRA开发的流程现已被欧洲药品管理局（EMA）采纳。
Moore解释指出，“在检查时，当出现一些非常严重和重要的检查发现时，如果检查员认为需要额外措施，但是当时不需要采取实际监管行动，那么这时就可以将情况提交到合规管理团队（CMT）”。CMT是一组高级和专家GMD检查员，与高级检查机构管理层有联系。CMT提供对检查发现和响应的独立审查。当一个案件被提交到CMT时，CMT就成为了企业参与的关键接触点。当CMT联系企业，且其收到的回复被认为是不充分的或不合适的，那么监管行动可以升级到检查行动小组（IAG）。IAG是一个多学科小组，向MHRA的检查、执法和标准负责人提供关于监管或执法行动的建议。IAG由高级审评员和检查员、一名卫生法律服务部律师、参与正在审查的检查的检查员、一名MHRA执法部门的代表以及其他高级机构人员组成。
截至2016年3月，CMT正在审查的案件有16起，其中没有一起案件有严重发现。Moore表示，“我们并不预期CMT案件会有严重发现，因为90%的情况下会变成IAG案件，因为发布不合规声明（SONC）的是IAG。”不合规声明大致相当于FDA警告信。
在2018年3月Moore演讲之前的六个月中，MHRA发布了六份SONC，其中五份与数据伪造相关。当IAG采取行动或发布SONC时，会与所有MRA伙伴，包括美国、日本、加拿大、瑞士、新西兰和澳大利亚。可能被视为是犯罪的行为将被转交到执法部门。在英国，误导检查员是一种刑事犯罪，最高可判处两年徒刑。
Moore解释指出，MHRA不必在现场或者执行检查来发布SONC。她举了一个最近的例子 , 一家进口公司的物料检测结果失败，但随附的来自生产场地的分析报告单（COA）说明该产品符合标准。进口场地要求MHRA调查，因为该公司的质量受权人（QP）拒绝认证该物料。MHRA根据对检测结果的比较发布了SONC , 并采取了类似于美国FDA进口禁令的行动，不仅拒绝该产品运往英国 , 还拒绝该产品运往欧洲任何地方。随后对该场地进行了检查，仍然保留了SONC。
来源于：识林
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