影响机构运行和管理的因素主要来自六个方面，概括起来就是“5M1E”，即：人-Man/Manpower、机-Machine、 料-Material、法-Method、测-Measurement、环-Environment。
《中国药事》2020年第5期发表了鲁南制药集团股份有限公司冯群等的文章，通过思维导图的方式对GLP质量管理体系的影响因素进行分析，从影响因素、控制措施两个方面分别对GLP质量管理进行概述。
图1 GLP质量管理体系管控思维导图
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影响因素
人是GLP的主体
人，具体指人的质量意识、培训情况、操作和管理技能、身体状况等。人是实施GLP各个环节的主体，贯穿于整个GLP实施和管理的全过程，人的主观能动性最强。因此，人是GLP实施和专题试验质量保证（Quality Assurance，QA）的关键环节，是质量管理体系的核心。人的意识、技能、执行力等诸多因素共同影响安全性评价研究的质量和结果。人的意识包括质量意识、学习意识、团队意识。质量意识的培养和提高贯穿于质量管理体系的全方面和全过程，学习和团队意识决定管理人员的法规理解深度和广度、实验人员理解力和执行力。专业操作技能的高低，对数据的有效性起决定性作用，如灌胃是否造成胃粘膜损伤、取血后是否溶血或凝血。仪器设备、测量器具的操作和使用熟练、规范也是保证数据准确的关键因素。误差中，疏忽误差是人在测量过程中操作、读数、记录和计算等方面的错误引起的，最容易消除，也最不应该发生。偏离是GLP中最不可控的因素，试验各个环节中人操作越多的环节，产生差错、偏离和影响数据可靠性的几率也越高
机是GLP的基本工具
实验中用的设备、检测仪器，是GLP机构重要的组成部分，是测试样品及各种材料物质性能和质量情况的基本工具，其性能对研究结果的准确性和可靠性有直接的关系。仪器设备的管理包括采购、分类、标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）与记录、使用、确认与验证、维护保养、变更控制等。仪器设备的整个生命周期内，质量可靠、功能正常、正确使用和运行，是保证药物安全性评价研究质量可控、数据准确可靠的重要保障。仪器设备日常运行和使用，应在其适用范围和条件内使用，并按照说明书和相关SOP应用。定期对关键仪器设备进行确认或验证，可以保证日常的使用在参数的合理和有效范围之内。维护保养得当，可保证仪器设备的性能和使用期限。
料是GLP数据的载体
料，在GLP中指实验系统、实验材料。实验系统包括动物（如猴、犬、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等）、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等，实验系统是开展药物药效学研究和安全性评价研究的基础，对药物安全性评价研究质量有直接性的影响。实验材料包括受试物、对照品、溶媒、试剂、试纸、洁净服等。供应商的管理和审计是“料”质量的重要保证。“料”的购买、发放、使用、回收等过程也应作为机构运行和管理的重要环节。受试物、对照品及其他类配制的溶液或混悬液的质量稳定性、均一性也对实验的内在质量产生重要的影响。
法是GLP实施的规则
法，即法规、国家/行业标准、SOP和记录、试验方案和验证方案等。处理任何一件事情，不论其结果如何，都会用到某种方法。机构运行、专题试验的实施同样需要“法”。仅仅拥有人、机、料几个要素，还不能顺利开展研究，还需要知道怎么做。“法”就是告诉我们可以做什么、不可以做什么、怎么做。严格按照这些“法”执行，是保证试验质量和进度的重要条件。准确和完整的记录也是保证GLP顺利实施的证据，GLP要求写你所做的，做你所写的。
测是GLP科学性的保证
测，指过程控制中为监控和保证试验质量而采用的计量器具、检测方法和技术。一般检测对过程质量的影响因素包括以下几方面：
- 根据测量任务和要求，选择具有所需准确度和精密度的计量器具或测试仪器；
- 定期对所有计量器具和测试仪器进行验证（确认）、校正、校准和调整，确保其处于适用状态；
- 在SOP中详细阐明校准程序或建立相关的校准规程，包括但不限于仪器类型和编号、校验周期、校验方法和标准、发生问题时需要采取的措施等；
- 保证记录真实、准确、完整，数据原始、可靠。检测过程中的这些影响因素不受控制，都会引起测量不准确的风险。
环是GLP的载体
环境和环节。环境包括实验系统的生存环境和实验操作环境。环境可直接影响到安全试验，也是保证试验质量可控的前提。环境需要控制的因素包括环境微粒、微生物等监测，消毒，人员和实验系统进出等。环节也是关键要素，上、下道程序的承接，实验操作、质量保证、实验系统和材料等各个环节的控制以及信息传递都很重要，必须保证记录、标签信息完整准确，避免混淆和差错。
控制措施
人
人员培训
培训，是企业一种战略性投资，可以降本增效、提高安全性、提高企业竞争力；也是提升自我，实现人生价值的机会。GLP机构可以通过质量、岗位、技能三个方面完善培训的内容，并注重培训的效果。
质量培训：是保证GLP人员从思想上确保行为规范，保证数据真实、准确、完整的基础条件。为了确保所有人员充分认识到GLP工作的特殊性和重要性，机构可以从法规和质量要素两个方面加强培训。法规的培训包括药品管理法、GLP、检查办法、认证标准等的理解和讨论，提高全员质量意识。质量要素（SOP、偏离、变更、纠正和预防措施、验证、风险管理、自查等）的培训。就目前国内GLP机构，无论实验人员还是QA人员，质量要素是理解和执行较弱的环节。比如偏离汇报不及时、评估不到位、缺乏减少偏离的措施；纠正和预防措施是改进质量体系非常有效的手段，而国内仅有个别GLP机构着手这方面的建设；国内人员对风险管理认识的不足或误解，导致风险评估工具在GLP中发展缓慢。
岗位培训：所有人员应经过培训后才能上岗。新进人员上岗前培训是为了使其满足在实验室胜任检测工作的需求。培训不是一次性行为，为保证人员能持续满足岗位需求，应对相关人员进行持续性培训。制定职责培训，要求所有上岗人员明确其科室或个人的职责。注重转岗人员和长假人员返岗后的再培训。
技能培训：机构内定期或专题试验开展前进行试验技能的培训，保证实验人员的操作水平，降低人员行为对试验造成的不稳定风险。对于精密复杂的仪器和安全要求较高的特种设备，必须进行岗前的培训和定期培训，必要时可要求操作人员具备相应操作资格。
专题负责人制度
与《药物非临床研究质量管理规范》（2003版）相比，2017版对专题负责人（Study Director，SD）的职责提出了新的要求：专题试验由SD全面负责。专题试验开展前，SD应确保所有相关人员熟悉试验方案、人员操作技能合格、仪器设备经过验证且处于适用状态。SD批准实验方案、实验方案变更和总结报告，对于多场所研究，方案和报告中还应明确说明各场所承担的任务，各场所任务的负责人应确保其研究符合GLP。SD应及时处理偏离，及时解决QA人员检查中提出的问题，对偏离引起的变更和计划性变更及时完成变更流程、培训相关人员，必要时应评估偏离、变更对专题试验的影响。SD应全面负责实验人员行为规范，数据真实、准确、完整。
质量保证人员的作用
质量保证具有独立性，旨在保证机构所有人员和行为活动遵循GLP及其他相关法规。机构应充分发挥QA人员的作用，定期检查仪器设备的操作记录，并随机抽查检测的原始记录，检查所使用的标准方法是否有效，发现问题应立即责令停止，并做好整改工作，按要求做好记录并进行反馈。同时致力于GLP质量管理体系的建设和提高，充分意识到质量要素在机构运行中的影响，协助机构负责人不断提高机构的GLP水平，提高人员的GLP意识和执行力。
机
GLP机构应当根据工作需要配备相应仪器设备，并建立SOP，其内容应包含定期清洁、保养、测试、校准、确认或者验证、维护保养计划等，以确保其性能符合要求。复杂或关键仪器应通过验证确保数据的完整性和可靠性。
分类
根据仪器性质、功能或通过评估的方式，对机构现有仪器进行分类，确定管理的范围及其程度。目前，国内GLP机构的仪器设备多参考美国药典：
- A类 - 非测量类辅助设备；
- B类 - 简单测量仪器或需经校验才能使用的辅助设备；
- C类 - 复杂分析测量设备。
设备的分类应当经过科学的评估，评估的内容包括是否直接产生检测数据、是否用于校准其他设备、有无重大安全性问题、使用操作的复杂程度、是否与计算机连接并由此带来数据安全性和完整性问题等。一般情况下，检测仪器、实验仪器、其他仪器种类繁多，要想管理好这么多设备，必须做到以下几点：
- 建立仪器设备分类SOP，确保其合理性和可操作性；
- 考虑到“评估”的概念及其过程在国内GLP机构基本处于空白或建设初期，可参考其他质量管理体系建立风险评估的应用平台，使其成为GLP运行和管理的有效工具；
- 根据仪器的分类，有针对性地进行管理；
- 基于目前的监管形势和发展趋势，强化计算机化系统和电子数据的管理。
确认/验证
为了确保仪器设备在使用前符合用户需求、使用过程能持续达到预期目的，应对C类和部分B类仪器设备进行验证和确认，首先建立确认与验证SOP，其次根据自身特性、使用需求、法规要求，明确仪器设备是否需要进行确认/验证。各仪器验证的范围和程度，可以通过风险评估的方式进行确认。
维护保养
仪器设备的维护保养除了简单的清洁维护外，还应包括：故障后的维修管理；预防性维护保养计划，降低使用中出现故障的可能性；制定仪器设备的周期性回顾管理，便于控制或降低仪器运行的波动性，也为仪器使用周期的评估提供参考。
料
目前GLP认证对物料管理方面的检查相对宽松，仅对特殊物料严格对待。从成本控制、法规符合性的角度来讲，为了让物料管理有章可循，提高物料使用率，在GLP机构运行过程中，实验系统和实验材料管理制度的建立显得非常重要。物料管理包括供应商审计、接收、分类和编码、发放与回收、报废等。供应商管理：对主要供应商进行现场审计，并定期对供应商提供的物料进行评估，从源头上做好控制；从质量标准上做好控制，确保实验动物、饲料、垫料符合相应的微生物控制级别，受试物、对照品、试剂、溶液等符合其含量标准；建立物料管理的SOP，必要时可设置专门的实验材料管理人员，做到分区域控制不同性质的物料，保证物料的贮存、流转符合GLP要求；从记录标识上做好物料进出控制，明确物料状态标识、账物卡一致，发放和领用遵循“先进先出”的原则，禁止使用过期物料。
法
法规虽是教条，但也给GLP机构留下了自主发挥的余地，严格执行2个“必须”，从2个“可能”考虑自身实际情况。机构必须严格按照GLP要求运行，不合格项目过多时GLP认证不通过，机构产生的数据和结论就不能被认可。应注重专题检查和自查，通过不断发现自身缺陷去完善机构的合规性。对于专题试验来说，法就是试验方案和SOP，方案设计合理、全面，制定的SOP具有可操作性，对专题试验具有重大的指导意义，最终就可以保证数据的可靠性。除了文件的合理性，还应注重其完整性。如专题试验中的病理学组织同行评议、电子数据的归档；仪器验证报告中数据的处理、偏离的处理和变更控制的实施情况等。
图2 GLP的两个“必须”和两个“可能”
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测
根据“测”的影响因素，可从以下几个方面采取措施。
硬件
测量器具的数量、质量（精密度、准确度）满足机构使用需求，且处于适用状态。
方法和技术
是保证测量结果准确的软件条件。建立完整、准确、可执行的SOP或方法，并定期自查其实用性、及时修订，保证相关人员定期接受培训并按照可靠的程序执行。比如，临床检验数据处理的SOP中，缺少异常数据的判断标准和重复检验后的数据取舍。此缺陷中，临床检验人员没有判断标准，则无法解决这个问题，或者两次面对这种问题时对数据的取舍采用不同的标准。
操作规程
制定详细的校准、校正规程，并确保校准、校正人员具有相应的资质。
环
根据GLP要求，不同种属和洁净级别的实验系统、饲养环境对应不同的洁净级别和环境标准，部分实验过程也需要对环境进行严格控制。通过空调系统在线监控温湿度，定期监测微生物、尘粒、照明、换气次数等环境条件，保证环境可控性和适用性。降低人员和环境对实验系统的影响，避免非药物因素引起实验系统数据采集的不可靠性。机构可以结合“整理、整顿、清扫、清洁、安全、素养”的6S管理思想，以现场管理为出发点，结合SOP，通过自查和互查的方式，对各个区域的实验材料、工具、仪器等进行规范摆放，为机构运行和试验实施创造良好的环境。建立明确合理的沟通制度或规程，确保不同实验阶段有序衔接，不同科室人员高效合作。SD作为专题试验直接负责人，保证试验有序进行，避免现场人员混乱、物料混淆和差错、程序颠倒和遗漏。
讨论
近年来，虽然一些GLP机构的实施水平已经通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、经济合作与发展组织（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）的GLP认证，我国GLP的发展有了很大提高，并逐渐被一些国家或组织认可，但人才队伍缺乏、执行和监督力度不强、动物质量的管理要求不够高、某些研究项目的实施水平不高等方面的不足，导致我国药物非临床安全性评价研究发展缓慢，是制约我国新药申报和注册的重要因素。国内GLP人员应充分意识到目前的严峻形势，药物GLP机构必须不断交流、共同成长，提高国内GLP研究的整体水平，尽快缩小与国际GLP管理理念的差距。作为现场管理和生产/试验管理过程中最重要的一个分析和思考质量问题的工具，“5M1E” 在医院、制药、电子、工程等多个行业被广泛应用。本文从“5M1E”模型的应用角度，介绍了国内GLP机构运行和实施中如何识别“人、机、料、法、测、环”这六个方面各自的影响因素及其控制措施，如何培养人才队伍、降本增效，以及如何通过这六大要素提高GLP质量管理水平。人是处于核心地位的。起于人止于人，只有人才能把其他的管理开展起来，六大要素的管理说到底就是人的管理。通过5M1E、5W1H（What、Why、 When、Who、Where、How）、PDCA（Plan、Do、 Check、Action）等问题分析工具在质量管理方面的应用，提高人的GLP意识和水平，其他要素的管理也会提高，相信我国GLP的水平就能跟上国际GLP发展的脚步。
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