《世界临床药物》2013年第12期发表国家上海药物安全评价研究中心张呈菊等文章，根据作者陪同OECD某成员国GLP监督机构的GLP检查过程，从检查前准备、首次会议、现场检查、末次会议、检查后整改和国内外GLP检查不同点等方面，阐述接受国外OECD GLP检查的注意要点。
国内外药物开发的快速发展，对药物开发过程中的每个环节势必都会提出更高的要求，药物非临床研究质量管理规范即优良实验室操 (GLP)，是药物开发过程中质量管理家庭中的一个成员，目的是确保非临床试验数据的质量、正确性和有效性。至今，国内🔗通过NMPA GLP认证检查的GLP实验室已有73家，但通过国际GLP认证如国际经济合作与发展组织 (OECD) GLP认证检查的还是极为少数。本文根据笔者陪同OECD某成员国GLP监督机构的GLP检查过程，从检查前准备、首次会议、现场检查、末次会议和检查后整改等各个环节、分析国内外GLP检查的不同点，阐述接受国外OECD GLP检查的注意要点。01
1.0 前期准备
为了顺利充分应对国内外GLP监管机构的检查，被检查机构最好有相关SOP或制度规定应对监管机构GLP检查的流程及各级人员的职责，以免检查过程中出现忙乱，最好有一个应对检查的团队如由机构负责人、质量保证部门(QAU)、专题负责人、部门负责人和接待人员等组成的团队，其中QAU人员负责全程陪同并记录。
通过陪同OECD GLP检查，笔者最大的体会就是参与OECD GLP检查的均为专职检查员，这与国内NMPA GLP检查有本质的不同，相对于国内的NMPA GLP检查来说，OECD GLP检查比较客观，因为在各实验室检查都是由这个专门的检查团队负责，而国内NMPA GLP检查团队一般是在临近检查时由NMPA指定的工作人员、省局工作人员和国内各GLP实验室机构工作人员随机组成，这样在A和B两个GLP试验机构中进行GLP检查的团队就很有可能是完全不同的两个团队。
1.1 资料准备和提交
检查员到达本机构前，会与被检查机构充分沟通，因检查员会要求提前审阅一些资料，以对被检查机构有个初步的了解，如被检查机构简介、实验室平面图、组织机构图、SOP目录和主计划表等资料，检查员有时还需要对审阅资料信息进行确认。在检查前提交资料方面，国内外GLP检查也有不同，如国内NMPA GLP检查前需要被检查机构提交一份数百页的检查前申请报告，相对于OECD GLP检查提交的资料来说，国内NMPA GLP的检查前申请报告书写是一个非常耗时耗力的过程。
1.2 自查与模拟检查
一般情况下，由QAU为主导进行机构内自查，自查可以视被检查机构的运行情况确定，如果机构内运行良好也可以不进行自查。检查内容也可以根据被检查机构的自身情况而定，如实验室设施运行，实验仪器管理，动物房环境，试剂管理如过期试剂、试剂标签等，实验室环境清洁、整齐、一尘不染等。自查过程尤其注意平时不经常关注的地方如桌面死角、冰箱顶部等。特别要注意实验室环境的清洁度，这是国内外环境质量的主要差异之一。在自查过程还应注意现行SOP在使用现场及时获得，务必杜绝在操作现场同一个SOP出现两个版本。人员培训记录需及时更新，尤其是人员资历和培训记录，如何追溯或评价某个人员的资历是检查员比较关注的地方。实际自查过程可以随机在未提前通知的情况下抽查某些试验操作，以锻炼操作人员的临场操作发挥能力。在自查过程中也可以抽查一些代表性的试验资料，例如用于将要申请国外药审机构的试验资料，以评价其遵从性、完整性和质量。
自查后，可以由机构内各级人员如机构负责人、部门负责人及QAU等组成的检查团进行模拟检查，以锻炼各级被检查人员临场发挥的素质和能力，该检查也可以根据自己机构内运行情况而定，也可以不进行。模拟检查的范围和内容可以根据机构内运行情况而定，一般为实验设施、仪器、实验室、动物房环境、试验资料抽查、试验操作抽查和人员模拟面谈等。可以根据自己内部情况模拟一些面谈问题以锻炼人员面谈时的能力发挥。在真正检查过程中，一般被面谈的人员有QAU、专题负责人，面谈的问题一般为人员的个人资历情况以及对遇到某些异常情况的处理方式，如QAU在遇到专题负责人没有及时回复QAU检查发现或没有正确回复QAU检查发现时QAU怎么处理等。
1.3 现场资料、检查场所准备
在检查员将要到达被检查机构前，还需要提前把一些资料如现行SOP目录、组织机构图、实验室平面图、主计划表、主要仪器清单、专题负责人及研究专题人员清单等以统一文件夹装订成册，以便检查员在检查过程查阅。因这些信息会随时更新，与前期提交的信息可能有所不同，检查过程中需要提供最新版本的信息资料。
为了有助于检查员顺利进行检查，最好提供单独的会议室，会议室环境及用品如纸张、笔、告示贴、投影仪、电脑、打印机等务必提前检查确保运行正常，这些看似很琐碎的细节，不仅是检查员顺利完成检查任务的保障，也是一个机构的内部管理运行情况良好的反映。02
2.0 检查过程中
检查员到达被检查机构后的检查过程与国内NMPA GLP检查过程基本类似，一般为首次会议、现场检查即基于设施和试验的检查及支持性文件资料检查、末次会议。
2.1 首次会议
首次会议可以说是检查的开端，该会议的主要内容与国内NMPA GLP检查的首次会议内容和程序类似，一般为检查员和被检查机构双方人员介绍，被检查机构的机构负责人介绍被检查机构运行情况，介绍后检查员可能针对机构介绍及前期审阅的资料核实或确认一些信息，然后检查员交待初步的检查日程，该检查日程会根据检查过程随时更改，最后双方确认检查过程中的陪同人员、翻译人员等。
2.2 基于设施的检查
一般情况，首次会议后先是进行基于设施的检查。检查程序一般为按照被检查机构的实验室部门挨个检查如实验室运行环境、仪器运行管理、动物房环境、环境设施运行、档案室管理和计算机管理系统等部门。检查步骤一般是在被检查的实验室部门现场，由部门负责人先介绍该部门的工作流程，同时检查员根据工作流程一环扣一环地查阅相关的SOP或记录，从而评价该部门工作的遵从性、完整性、连续性和可追溯性。如在生物分析部门检查现场，当部门负责人介绍生物分析样品的移交和保存时，检查员会索要生物分析样品移交和保存相关的SOP和记录，评价记录与SOP的遵从性及记录的内容是否可以足够确保样品的可追溯性和完整性，也可能会检查生物样品保存的现场核实保存条件、数量和位置等。在检查现场，检查员可能会亲自操作某些仪器尤其是不常用的仪器如洗眼器等，以确认仪器设施的维护和使用是否符合相关的SOP及其运行情况。
在进行基于设施的检查时，检查员尤其关注的地方首先是仪器或人员的备份，如机构内重要仪器如血液分析仪只有一台时，当该仪器在检测过程中突发故障时，未检测的血液样本怎么处理。机构内关键岗位人员如档案管理员请假不在岗时，是否有其他可以代其进入档案室查阅档案。其次，以人为本，当仪器故障时，怎样确保当事人的安全，例如笼具自动清洗机工作时出现故障而此时操作人员恰好在机器内时如何确保操作人员安全顺利逃生。再者，一些与众不同的地方如实验室柜子有的上锁有的没上锁、有的柜子贴有标签有的没有贴标签，检查员在检查现场看到这些与众不同的细节会问“Why?”，因为这些越是与众不同的地方越能体现机构内的统一和协调管理是否合适。
2.3 基于试验的检查
正在进行试验的检查
在进行基于设施检查的同时，遇到有正在进行的试验操作，检查员可能会随机检查当场进行的试验操作，如在检查动物房设施时可能会检查动物口服给药操作，检查口服给药操作与被检查机构的SOP、试验方案的遵从性，检查口服给药操作相关的SOP、试验方案和实验记录是否在现场并及时记录，口服给药器具是否合理。在检查各部门实验室时如在病理部检查该部门环境及仪器的同时，可能会对正在进行的病理操作如切片进行现场检查。
在现场检查过程中，最基本的检查原则以被检查机构的SOP或方案为检查依据，检查员的检查以被检查人的工作为主不能影响被检查人的工作。笔者陪同检查员的检查过程中常听到的话语是：“I am learning from you”，被检查人听到这句话或许能缓冲检查现场的紧张气氛；在检查过程中，如果检查员给予建议时，检查员不会向被检查人力荐其建议而是说“If you like, If you happy, you do it”，让被检查人感觉到不会被强迫要求接受检查员的做法。
已经完成的试验资料的检查
在进行完基于设施的检查后，检查员会从主计划表中抽取已经完成的试验进行检查，抽取原则一般遵从OECD GLP的试验首选。检查原则一般为试验报告与试验方案的一致性、原始记录与试验方案的一致性、试验报告与原始记录的一致性。在对已经完成的试验资料的检查过程中，检查员比较关注试验中的异常数据，如动物死亡、呕吐等为主线进行追踪，评估试验数据的遵从性、质量和完整性。笔者认为在平时的工作中，机构内专题负责人或QAU等在检查实验资料时也可以采纳这种检查方法，这样更有利于发现不遵从或不完整的地方。检查员也会根据试验方案偏离、变更数目来判断专题负责人前期的组织能力以及专题负责人的资历情况。
2.4 支持性文件资料的检查
在检查过程中需要检查的支持性文件资料如人员培训记录、仪器验证、校准报告或记录等，大部分是穿插于基于设施或试验的检查中抽查，如在进行基于试验的检查时，可以检查该试验的专题负责人或技术人员、QAU人员的资历和培训记录，该试验相关仪器的验证校准和使用记录、饲料或垫料的使用和质检报告或记录、QAU对该试验的检查记录等。通过陪同OECD GLP检查后，笔者体会到这种检查方法比单独进行某一类资料如单独进行人员培训记录的检查更具有深入性和扩展性。
2.5 末次会议及检查后整改
末次会议的参加人员一般为参加首次会议人员，有时可能会增加一些专业技术人员以便在讨论检查发现时给予理论的申辩支持。末次会议的主要内容一般为宣读检查发现，被检查机构申辩提供可以支持检查发现的整改措施，签发检查发现列表。在末次会议中为确保双方没有误解的地方，一般情况下，检查员会在末次会议开始时说明在认为有误解的地方时，被检查机构怎么澄清的办法，如可以举手示意澄清解释等。检查员在末次会议中会明确检查后的整改期限，一般为2~3周；整改内容一般为针对签发的检查发现列表进行整改，可以SOP、照片、表格模版等作为附件；整改报告应文字简洁，清晰，精炼，字体行间段落等的格式统一，装订成册，机构负责人审批后签字邮寄给检查员。末次会议程序和内容与国内NMPA GLP检查的末次会议也基本相似，但在该环节中主要不同为国内NMPA GLP检查在末次会议上签发的文件有NMPA GLP 280条检查结果、现场检查意见、会议纪要、不合格项记录表、试验项目记录等，而OECD GLP检查在末次会议上只是签发检查发现列表，收到被检查机构的整改报告后再签发详细的检查报告及决定是否颁发检查证书，与国内NMPA GLP检查相比，OECD GLP检查员在回到自己的工作单位后还有很多的后续工作即书写检查报告要做，而国内NMPA GLP检查员的检查工作在末次会议结束时就终止了。03
3.0 注意要点
3.1 前期准备时
在检查员到达被检查机构前，不仅要按时提交准确无误的资料，还应提前沟通检查员的饮食忌口、是否有过敏史、到达航班以及告知被检查机构当地的天气情况等，因为检查员毕竟不是本土人，这些细节看视与检查无关，但关系到检查员的饮食起居，有利于检查员能安全、顺利地完成检查任务。
机构内部的一些文件如SOP、实验记录表格，在检查员到达前可以提前翻译成英文或中英文对照，如机构内部的SOP可以SOP的形式规定中文或英文为法定版本。某些试验资料如申请国外审报的药物资料尤其是遵从OECD GLP的实验资料很可能会被检查到，如果方案和报告为非英文文件，应提前翻译成英文以备检查。
接待人员提前确认首、末次会议用会议室运行情况，如灯光、投影仪和电脑的调试等，通知参加会议人员的时间和地点，参加会议人员需要提前到达会议室静候检查员到场，记录员准备记录表并负责全程记录。
3.2 现场检查过程中
在检查过程中因为语言交流可能会遇到不能确定或完全理解的地方，一定要请检查员重复表达，以确保双方没有误解或避免提交不需要的资料；被检查机构公共区域如走廊保持安静，不论是否被检查到的人员都不要大声喧哗。
被检查人员步伐要轻盈稳重，交流时不要慌张、语气中肯，检查员可以根据被检查人员回答的速度和准确性判定其对被检查环节的熟悉度，尤其是新近人员在检查前一定注意对本职工作相应环节及相关SOP的熟悉；被检查人员回答时也要注意肢体语言的表达，虽然检查员可能听不懂中文，但他们从被检查人的表情或肢体语言也可能会猜到答案；回答时只回答问到的内容，不要多回答；不要在检查现场反问检查员，如果需要请教可以在现场检查后或休息时间等；不能及时准确回答时，可以说寻求帮助后或再确认后再回答，一定不要给予模棱两可的答案；不要在检查现场讨论后回答，这会让检查员感觉到被检查人员对本职工作不熟悉及机构内部管理不统一；只有问到的人回答，别人不可代其回答；陪同人员不要围在一起太紧、交头接耳等。
在提交调出的档案资料时，档案管理员需一直在场以确保资料的安全及可以随时再提供追加的资料；检查员需要SOP时只提供需要的SOP；提交资料时一定要以最快的速度提交，如检查员需要某个天平的校准报告，如果已经归档可以告知检查员该类资料从档案室检索调出需要一定的时间，检查员会理解该类情况，但如果该资料用了超过1个小时才提交，检查员会怀疑被检查机构的档案管理情况；为确保提交资料的准确性、及时性和安全，可单独一个房间用于被检查资料的准备及临时保存，在提交资料前增加资料的QC过程。
检查当日结束后，QAU人员汇总当日检查发现，把检查发现及时汇报给机构负责人，以便机构负责人随时了解检查发现，为检查过程的整改及末次会议时的申辩做好准备；被检查人员交流被检查经验为后面的检查做准备，并准备当日检查过程中需要审阅的资料，次日提交给检查员；与检查员确认次日检查内容和时间等。
在整个检查期间，针对所有检查发现能整改的要及时整改，如某个表格模版制定不合适，可以在检查期间整改；在检查过程中的整改可以书面、照片、实物等形式在检查过程中或末次会议时提交给检查员审核确认；在检查过程中还应注意一点就是检查员有可能会再返回检查现场核实再检查的可能，所有被检查的部门尤其注意检查现场的保留或整改。
3.3 末次会议时
末次会议上申辩时以一人如以机构负责人为主其他人可以补充，准确充分申辩，意见不统一时不要与检查员争吵，被检查机构内不统一或不同意检查员观点时不要在检查员在场时讨论、更不能争吵或大声喧哗。0
4.0 结语
随着国内外药物研发的迅速发展，为更好地确保药物试验数据的质量和完整性，国内GLP实验室势必要跟上药物研发的步伐，不断提高自身GLP管理水平，要走出国门逐步与国际接轨，如采用通过接受国外GLP监管机构的检查不断提高，缩小与国际GLP管理水平的差距。
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